Pourquoi la Covid-19 est-elle bénigne pour certains et grave pour d’autres ?

Dans un premier temps, tout commence de façon anodine et notre corps réagit tout comme il le ferait avec d’innombrables autres virus respiratoires avec lesquels il a déjà été en contact. En premier lieu, le Sars-CoV-2 infecte les cellules tapissant les voies respiratoires supérieures du nez et de la gorge. Il reprogramme les cellules afin qu’elles commencent à fabriquer des virus. Cela active ce que l’on appelle « la défense immunitaire naturelle » ou « réponse immunitaire innée ». Associée à « l‘immunité acquise », elle forme les deux bras du système immunitaire : le premier bombarde les intrus d’anticorps et frappe de façon plutôt incontrôlée autour de lui tout en étant néanmoins très rapide ; le deuxième est plus lent mais vise plus précisément les agents pathogènes à combattre grâce à des anticorps spécifiques et des cellules immunitaires.

Dans le cas d’une infection liée à un virus normal de refroidissement, la réponse immunitaire naturelle fonctionne de la façon suivante : les senseurs de la cellule contaminée perçoivent qu’un génome étranger s’est glissé dans la cellule. Ils lancent alors une sorte d‘appel de détresse qui a pour conséquence la formation de transmetteurs appelés cytokines et chimiokines. Certaines substances parmi elles, appelées interférons, empêchent la multiplication virale. D’autres fonctionnent comme des sonnettes d’alarme qui appellent des cellules du système immunitaire - les cellules mangeuses et les cellules tueuses naturelles - au secours. Celles-ci attaquent et éliminent les cellules contaminées - c’est ainsi que se forme le mucus que nous crachons lorsque nous toussons. Les cytokines déclenchent des réactions inflammatoires entraînant un gonflement, des rougeurs et des douleurs dans le pharynx.

L‘immunité naturelle est soutenue par l’immunité acquise mentionnée ci-dessus, chez qui les spécialistes entrent en action : les anticorps et les sous-types de globules blancs, les cellules T et les cellules B. La réponse immunitaire acquise est basée sur une fonction de mémoire grâce à laquelle le système immunitaire arrive à se souvenir des agents pathogènes. Pour permettre à cette mémoire de se développer, les cellules infectées doivent signaliser d’une certaine manière : « je suis infectée par ce virus-là ! ». C’est ainsi que des cellules immunitaires aident la défense immunitaire naturelle : les macrophages et les cellules dendritiques. Elles décomposent les globules blancs des virus en particules très courtes et les plantent à la surface comme une sorte de petit drapeau. Ces petits drapeaux sont reconnus par des cellules spécialisées du système immunitaire, les cellules tueuses T cytotoxiques. Le corps en possède une diversité inimaginable : environ 1000 000 000 000 000 sortes différentes. Chacune de ces mille billions de cellules T reconnaît un autre drapeau !

Lors d’une infection virale, cela dure effectivement un moment jusqu’à ce que, parmi cet arsenal, la cellule tueuse T appropriée à l’intrus soit trouvée. Mais dès que cela se produit, elles se multiplient pour former toute une armée qui troue et détruit les cellules infectées et peut ainsi en finir avec le virus. Les macrophages, aussi appelées « cellules mangeuses », ont pour mission de ranger et de manger les restes de cellules détruites.

Aux côtés des cellules tueuses T se trouvent aussi les cellules T auxiliaires. Celles-ci travaillent avec encore d’autres cellules du système immunitaire : les cellules B. Leur rôle est de fabriquer des anticorps contre la protéine du virus. Les anticorps reconnaissent les protéines du virus qui jouent un rôle important pour réussir à pénétrer dans la cellule ou pour sa multiplication. Dans le cas du Sars-CoV-2, par exemple, c’est la protéine appelée « protéine en épines », qui fonctionne comme une clé avec laquelle le virus s’amarre dans le nez et la gorge et les infecte. Les anticorps collent à ce récepteur comme du chewing-gum afin que le virus ne puisse ni s’amarrer ni infecter.

Fig. Aperçu simplifié des processus impliqués dans la réponse immunitaire primaire
(Source : Wikimedia Commons; CC-BY-SA-4.0)

Muni de ces deux armes, les anticorps d’une part et la défense immunitaire cellulaire d’autre part, le système immunitaire combat donc les agents pathogènes envahissants tel que, justement, le nouveau coronavirus. Après avoir survécu à l’infection, l’intervention provoquée de l’armée de cellules T et B est à nouveau réduite à une petite unité : les cellules à mémoire T et B.

Si un virus identique ou très similaire devait réapparaître dans le futur, les cellules tueuses à mémoire pourraient ainsi l’exterminer plus rapidement et les cellules B à mémoire pourraient relancer plus rapidement la production d’anticorps. Ainsi, lors d’une seconde attaque de l’agent pathogène, la réponse immunitaire est plus rapide et plus forte.  Ce que nous qualifions d’« immunitaire » repose sur cette fonction de mémoire du système immunitaire.

La façon dont fonctionne en théorie le système immunitaire a été expliqué en réponse aux deux premières questions. Voilà pour la théorie. Mais un virus ne serait pas un bon virus s’il ne gardait pas un atout dans sa manche. Dans le cas du Sars-CoV-2, cet atout c’est la vitesse. « Le virus est adapté au système immunitaire de la chauve-souris dont le métabolisme est beaucoup plus rapide que chez les humains », déclare Christine Falk, professeur en immunologie de la transplantation à la faculté de médecine de Hanovre. « Il se multiplie très rapidement et échappe ainsi facilement à la défense immunitaire naturelle des hommes. »

L’exemple des enfants, chez qui une infection au Sars-CoV-2 se déroule dans la plupart des cas sans symptôme, démontre à quel point le facteur vitesse est important. Leur défense immunitaire naturelle est plus réactive et plus rapide que celle des adultes. Et pour cause : leur vie encore courte ne leur permet pas de recourir à une bonne mémoire immunitaire et à une bonne défense immunitaire acquise. « Certains signes suggèrent que la rapidité et l’ampleur de la réponse immunitaire innée des enfants peuvent les protéger du déclenchement d’une infection », déclare Alasdair Munro qui effectue des recherches concernant les maladies infantiles contagieuses à l’Hôpital Universitaire de Southampton en Angleterre, dans une interview à Nature. « Cet effet est toutefois difficile à analyser et la question qui se pose est pourquoi il ne se produit pas pour d’autres virus pouvant être responsables de graves maladies chez les enfants », déclare-t-il.

La façon exacte dont le Sars-CoV-2 échappe aux défenses immunitaires naturelles de l’adulte est encore sujet à des recherches. De plus en plus d’études montrent qu’il interfère dans le parcours de signaux indispensable de l’interféron 1. C’est précisément cette réponse interféron de type 1 qui devrait être là pour réprimer la propagation du virus. Si cela n’a pas lieu, l’agent pathogène a la voie libre et se dirige vers les voies respiratoires inférieures et les poumons. On y trouve des cellules appelées « cellules immunitaires des tissus », aussi bien des cellules mangeuses que des cellules T, qui forment pour ainsi dire la patrouille sur place des poumons. Ces cellules peuvent encore réussir à combattre efficacement le virus même s’il a déjà atteint les poumons - cela dépend de la force du système immunitaire.

Si la patrouille sur place ne réussit pas à prendre le contrôle du virus, une cascade aux conséquences catastrophiques se met en route. Le virus s’incruste de plus en plus profondément dans les poumons jusque dans les alvéoles pulmonaires. Les cellules immunitaires des tissus essaient d’empêcher cela. Les cellules mangeuses attaquent les cellules pulmonaires contaminées. Du mucus se forme, les alvéoles pulmonaires se bouchent et l’échange de gaz est perturbé avec pour résultat une infection pulmonaire. Afin de la combattre, les cellules immunitaires des tissus sonnent l’alarme comme des folles pour appeler à l’aide. Par exemple les cellules tueuses T qui peuvent détruire des cellules contaminées : elles sécrètent toujours plus de substances messagères qui provoquent des inflammations. C’est alors que commence une réaction appelée tempête de cytokine. S’en suit une réaction excessive du système immunitaire et de graves réactions inflammatoires. Elles ne se produisent pas uniquement dans les poumons mais également dans les vaisseaux sanguins dont les réseaux traversent la fine couche de tissu des alvéoles pulmonaires. Enfin, le système de coagulation et le système vasculaire sont affectés, ce qui peut entraîner des thromboses, des problèmes cardiovasculaires ainsi que des atteintes nerveuses. Un chaos aux lourdes conséquences que les immunologues qualifient - en un terme techniquement plus correct - d’immunopathologie.

Mais il y a pire encore. Christine Falk et son équipe effectuent des recherches sur les conséquences à long terme de la maladie Covid-19 et pour ce faire ils ont également analysé le sang de patients en soins intensifs. Ils ont alors fait une découverte effrayante : le sang des malades gravement atteints contenait bien des anticorps contre le Sars-CoV-2 mais les cellules T essentielles - qui appellent en continu les cellules immunitaires des poumons à l’aide - étaient quasiment inexistantes dans le sang. « Normalement, une mini goutte de sang contient environ 2000 cellules T », déclare Christine Falk. « Chez les patients en soins intensifs que nous avons examinés, nous n’avons trouvé qu’environ 200 cellules T dans une goutte de sang. » Dans le même temps, le nombre des cellules mangeuses serait souvent cinq fois plus élevé, déclare l’immunologue. D’autres études indiquent ce décalage des relations cellulaires dans les analyses sanguines, typique dans le déroulement d’une forme grave de Covid-19.

Reste la grande question du « pourquoi ». Pourquoi certains patients développent-ils cette réponse immunitaire excessive, cette pathologie immunitaire fatale ?

La majorité des patients ayant développé une forme grave de la maladie a des antécédents médicaux mais elle peut également être liée à des facteurs génétiques ou simplement à une mauvaise réponse immunitaire locale dans les poumons. « Ce sont de petites différences entre chaque être humain qui peuvent déterminer la gravité de l’évolution de la maladie. », déclare l’immunologue Christine Falk. « Mais si quelque chose tourne mal, ça tourne vraiment mal. »

Cette question n’a aucune réponse et en même temps elle en a une multitude. Différents facteurs y jouent un rôle. Les trois facteurs les plus importants sont : la charge virale, la prédisposition génétique des patients et la façon dont la réponse immunitaire fonctionne. Leur rôle exact et celui, le cas échéant, d’autres facteurs, n’a pas été établi. C’est précisément ce que les chercheurs étudient actuellement.

Charge virale

La charge virale désigne la quantité de virus présent dans un volume défini. Plus la charge virale initiale, c’est à dire la quantité de virus qui atterrit sur les muqueuses du nasopharynx est faible, plus le système immunitaire aura une chance de l’attaquer tôt. L’importance de la charge virale est toutefois contestée. Selon Leif-Erik Sander, médecin-chef et immunologue de l’hôpital de la Charité de Berlin, à l’occasion d’une Conférence de presse du Science Media Center Germany: il pense qu’une évolution grave de la maladie Covid-19 n’est pas principalement la conséquence d’une multiplication incontrôlée du virus mais plutôt le résultat de la réaction immunitaire.   Car, comme il le dit, les personnes atteintes d’une forme légère de la maladie et ceux atteints d’une forme grave ont une charge virale plus ou moins similaire.

Prédisposition génétique

Par ailleurs, les facteurs héréditaires jouent évidemment un rôle. Un exemple : dans une étude parue récemment dans le journal spécialisé Science une équipe travaillant avec l’immunologue Jean-Laurent Casanova de l’Université de Paris a examiné 663 patients asymptomatiques ou présentant de légers symptômes, et 987 patients atteints d’une forme grave et potentiellement mortelle de la maladie. Lors de cette étude, ils ont découvert qu’environ dix pour cent des patients avec une évolution grave de la maladie possédaient des anticorps, appelés auto-anticorps, contre des interférons de type 1. Ce sont des anticorps qui empêchent la réponse interféron importante de son propre système immunitaire inné. Chez les personnes infectées asymptomatiques, aucune ne possédait de tels auto-anticorps. Il existe d’autres études, qui identifient les gènes en rapport avec la gravité du déroulement de la maladie. Mais ce n’est pas un seul gène qui sera à lui tout seul décisif

Déroulement de l’immunité naturelle

La réponse immunitaire naturelle est importante afin d’assurer un bon déroulement de l’évolution de la maladie. Elle présente un effet similaire à la faible charge virale : le système immunitaire inhibe rapidement et efficacement la multiplication de l’intrus. « Les cas asymptomatiques font ce que font aussi les enfants », déclare l’immunologue Christian Münz de l’Institut d’immunobiologie virale de l’Université de Zurich et responsable du groupe d’experts en immunologie de la Covid-19-Science-Task-Force Suisse. D’une part, les personnes asymptomatiques auraient une réponse interféron de type 1 très rapide qui fait partie de la réponse immunitaire naturelle et qui déclenche un programme permettant de réduire la charge virale. D’autre part, elles se distinguaient par une bonne réponse de cellules T acquises. C’est à dire : dans les cas asymptomatiques, les cellules T, responsables de la destruction des cellules contaminées, sont très rapides et efficaces. Il n’est pas encore tout à fait clair à quel point cette réponse de cellules T est importante dans le déroulement de la Covid 19.

L’équipe de Markus Ollert, directeur du Department of Infection and Immunity du Luxembourg Institute of Health (LIH), analyse elle-aussi les différences particulières entre les déroulements asymptomatiques, peu symptomatiques et légèrement symptomatiques de la Covid-19. Pour l’étude «Predi-Covid», les chercheurs ont examiné dans une première phase 270 adultes du Luxembourg - parmi eux des personnes infectées mais aussi leurs personnes de contact au sein du ménage. Dans une deuxième phase, 150 enfants devraient être inclus à cette étude. Les premiers résultats intermédiaires chez les adultes sont disponibles : « Nous voyons une différence très claire dans les profils d’anticorps et chez les cellules T », déclare Markus Ollert, le directeur de l’étude. « Les personnes légèrement symptomatiques ont plus d’anticorps que les asymptomatiques. Nous ne nous y attendions pas. » Les personnes complètement asymptomatiques ne sont donc pas asymptomatiques parce qu’elles auraient fabriqué un nombre particulièrement élevé d’anticorps. « Les personnes complètement asymptomatiques avaient une réponse de cellules T plus élevée. », selon Markus Ollert. Elles ont fabriqué particulièrement beaucoup de cellules T auxiliaires qui ont une fonction appelée « effectrice ». C’est-à-dire qu’elles sont capables de détruire des cellules infectées et de les tuer.

Le but de l’étude Predi-Covid est de trouver des facteurs à l’aide desquels on pourrait prévoir le déroulement de la maladie. Markus Ollert laisse entendre que suite à ses premiers résultats « On peut déjà dire, à l’heure actuelle, qu’il existe certains marqueurs biologiques dans le sang qui permettent de prédire un déroulement moins grave de la maladie ». Les chercheurs en sauront plus au plus tard fin 2021. L’étude complète sera alors terminée.

Outre la charge virale initiale, les gènes, une forte défense immunitaire innée et une réponse des cellules T efficace, l’âge joue également un rôle. Chez les adultes, la défense immunitaire naturelle n’est plus aussi prononcée que chez les enfants. Ceci explique pourquoi le virus échappe plus rapidement au système immunitaire des personnes plus âgées.

Chez les personnes âgées, ce n’est pas seulement le système immunitaire inné qui est moins actif. Au cours de la vie adulte, quelque chose change également dans le système immunitaire acquis : le corps produit moins de lymphocytes auxquelles appartiennent les cellules T et B, importantes dans la lutte contre le Sars-CoV-2. En revanche, chez les personnes âgées, il y a plus de cellules appelées myéloïdes, auxquelles appartiennent les cellules qui secrètent la cytokine ainsi que les cellules mangeuses. De plus, le thymus, l’organe qui produit les cellules T, rétrécit avec l’âge.

Le système immunitaire vieillit donc de la même manière que toutes les autres choses sur le corps et dans le corps. On parle aussi d’affaiblissement immunitaire ou d’immunosénescence. Certains marqueurs à la surface des cellules immunitaires permettent de lire à quel point le système immunitaire est fatigué. L‘étude luxembourgeoise Predi-Covid possède de premières données à ce sujet : « Nous trouvons des relations entre l’immunosénescence et les formes graves de la maladie », déclare l’immunologue Markus Ollert. « Les cas moins graves possèdent un système immunitaire moins fatigué. »

Au cours d’une forme grave de la Covid-19, le patient présente des réactions inflammatoires dues à une tempête de cytokine. Si une infection était déjà présente avant une infection Sars-CoV-2, le risque de développer une forme grave est plus élevé. Ce sont précisément ces inflammations déjà existantes qui représentent le dénominateur commun à différents groupes à risques - tels que, par exemple, les personnes en surcharge pondérale, les diabétiques ou les fumeurs.

Dans les poumons des fumeurs, par exemple, un grand nombre de cellules mangeuses sont déjà à l’œuvre pour détruire les particules de suie mais elles déclenchent également des réactions inflammatoires. La fumée de tabac relance la sécrétion de cytokines dans les poumons, donc justement les substances qui déséquilibrent déjà le système immunitaire lors d’une infection au Sars-CoV-2. Les cellules épithéliales qui recouvrent les poumons se trouent et du mucus se forme, ce qui affecte encore plus le poumon attaqué par une infection au Sars-CoV-2. Dans un commentaire de la revue spécialisée «Nicotine & Tobacco Research», des chercheurs encouragent le personnel soignant à placer le sevrage tabagique tout en haut de la liste des mesures de prévention contre la Covid-19.

Dans le cas du diabète de type II, le diabète tardif, qui est souvent lié à une surcharge pondérale ou à l’obésité, le taux élevé de sucre dans le sang conduit à une lésion des vaisseaux. Lors d’une infection au Sars-CoV-2, ces vaisseaux sont, en plus, affectés par les réactions inflammatoires d’un système immunitaire excessif.  Lors d’une surcharge pondérale ou d’obésité, la réaction est similaire : les cellules graisseuses forment un réservoir de cytokines inflammatoires qui peuvent alimenter encore plus la tempête de cytokines au cours d’une infection au Sars-CoV-2.