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Bei einem epileptischen Anfall erhöhen die Nervenzellen plötzlich und gleichzeitig für kurze Zeit ihre Aktivität.
In Luxemburg leiden zwischen 3.600 und 4.800 Menschen an Epilepsie. Diese chronische Hirnerkrankung hat weltweit eine erhöhte Prävalenz mit 5 bis 10 Fällen pro 1.000 Personen. Epilepsie ist eine der ältesten bekannten Nervenerkrankungen, auf die bereits vor Christus verwiesen wurde. Allerdings handelt es sich dennoch um eine komplexe Krankheit. Die wissenschaftlichen Fortschritte haben gezeigt, dass es nicht nur eine, sondern viele Epilepsien mit oft unbekannten Ursachen gibt. Wie sehen diese Formen aus und wie sind sie zu behandeln? Für einige scheint die Genetik eine Schlüsselrolle einzunehmen. Was sagt uns die luxemburgische Forschung zu diesem Thema?
Epileptische Anfälle: Übermäßige Erregbarkeit des Gehirns
Nervenzellen (oder Neuronen) im Gehirn tauschen ständig Informationen aus und wandeln die geringste Stimulation in eine elektrische Nachricht um. Man spricht hier von Nervenimpulsen. Aufgrund dieser Eigenschaft werden sie als erregbar betrachtet. Bei einem epileptischen Anfall steigern genau diese Zellen plötzlich und gleichzeitig für kurze Zeit ihre Aktivität. Diese erhöhte Erregbarkeit erzeugt sozusagen einen Kurzschluss, der das gesamte Gehirn (generalisierte Anfälle) oder eine bestimmte Region des Gehirns (fokale Anfälle) betreffen kann. „Die Gründe für diesen Anstieg sind leider unklar. Viele Mechanismen können eine Rolle spielen, wie zum Beispiel Stoffwechsel- oder Ionenstörungen“, erläutert Dr. Stefan Beyenburg, Facharzt für Neurologie und Leiter der Abteilung für Neurowissenschaften am Centre Hospitalier de Luxembourg.
Vom epileptischen Anfall zur Epilepsie
Man sagt, dass etwa 5 - 10 % der Weltbevölkerung von epileptischen Anfällen heimgesucht werden. Wenn ein gesundes Gehirn wiederholt durch äußere Faktoren wie Drogenkonsum, Alkoholmissbrauch oder Schlafmangel stimuliert wird, kann es mit einem epileptischen Anfall reagieren. Einen Anfall zu haben, bedeutet jedoch nicht, dass die Person unter Epilepsie leidet. „Wir sprechen von Epilepsie, wenn eine Person 2 Anfälle im Abstand von mehr als 24 Stunden hatte, die nicht durch äußere Faktoren verursacht wurden.“ erklärt Dr. Beyenburg.
Die klinischen Manifestationen über Epilepsie sind sehr variabel und hängen von der betroffenen Hirnregion ab. Manche Personen haben demnach keine Krämpfe oder Muskelkontraktionen, sondern können orientierungslos sein, Gedächtnisschwächen oder Stimmungsschwankungen haben. Bei einem längeren epileptischen Anfall - einem epileptischen Daueranfall - oder bei Serienanfällen kann es beim Individuum zu Folgeerscheinungen (z.B. neuropsychologische Störungen, Gedächtnisstörungen) kommen.
Nicht eine, sondern mehrere Epilepsien
Eine heterogene Nervenerkrankung
Epilepsie ist eine sehr heterogene Nervenerkrankung, die in mehreren Formen vorliegt. 2017 veröffentlichte die Internationale Liga gegen Epilepsie eine neue Klassifizierung für alle. Obwohl die Vielfalt der Epilepsien besonders groß ist, kann man sie nach den drei Hauptgruppen der bisherigen Klassifikation definieren: symptomatisch, idiopathisch und kryptogen. Jede von ihnen stellt etwa 1/3 der unter Epilepsie leidenden Personen dar.
„Symptomatische Epilepsien haben eine vordefinierte und umgrenzte Ursache, die in der Regel leicht zu identifizieren ist“, erläutert Dr. Beyenburg. Sie entstehen als Folge von Hirnschäden. Sie können zum Beispiel als Folge eines Hirninfarkts, eines Geburtsfehlers, einer Infektion oder einer anderen Erkrankung des Gehirns auftreten. Wenn die Ursache mithilfe aktueller Untersuchungsmethoden (z.B. Elektroenzephalogramm, MRT) nicht festgestellt werden kann, spricht man von kryptogenen Epilepsien.
Schließlich haben Menschen mit idiopathischer Epilepsie keine Läsionen, sondern eine wahrscheinliche genetische Veranlagung. Anders gesagt: sie wurden mit Neuronen geboren, die etwas erregbarer sind als die eines gesunden Menschen. „Ihre Gehirne sind daher erregbarer als die Normale und Anfälle werden sehr oft in der Kindheit oder Jugend auftreten", erläutert Dr. Beyenburg. Die genetische Veranlagung bedeutet jedoch nicht, dass es sich um eine Familienform handelt.
Die Rolle der Genetik bei idiopathischen Formen verstehen
„Heutzutage ist es möglich, die menschliche DNA zu sequenzieren, was bedeutet, dass man alle selten oder häufig vorkommenden genetischen Mutationen und Varianten eines Individuums sehen kann. Auf diese Weise können wir nach den häufigsten spezifischen Mutationen bei Epilepsien im Vergleich zu gesunden Menschen suchen“, erklärt Dr. Patrick May, Computerbiologe und Genetiker am Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB) der Universität Luxemburg.
Idiopathische, genetische Epilepsien, neuerdings auch generalisierte, genetische Epilepsien genannt, sind häufig schwerwiegend. Es werden zahlreiche Recherchen durchgeführt, um die zugrundeliegenden genetischen Ursachen zu verstehen, aber bisher waren die Ergebnisse nicht sehr vielversprechend. Im Rahmen einer sehr weit gefassten europäischen Zusammenarbeit konnten Dr. May und seine Partner erstmals zeigen, dass bestimmte Mutationen ein wichtiger Risikofaktor bei diesen Epilepsien sind. „Diese Mutationen rufen eine seltene Veränderung der Aminosäuren der Gene hervor, die die GABA-Rezeptoren kontrollieren“, erklärt Dr. May. Diese Rezeptoren sind genau an der Regulierung der Aktivität von Nervenzellen beteiligt. Als nächsten Schritt wollen die Wissenschaftler ihre Forschung verfeinern, um die Rolle der verschiedenen Risikogruppen in der komplexen Architektur der generalisierten genetischen Epilepsie und anderer schwerer Formen der Epilepsie zu verstehen.
Behandlungen der Epilepsie: Beitrag der Forschung im Bereich der Pharmakogenetik
Es gibt mehr als dreißig Medikamente zur Behandlung der Epilepsie und etwa zwei Drittel der Personen, die unter dieser Krankheit leiden, sind empfänglich für Antiepileptika. Jedes von ihnen kann 5 bis 6 verschiedene Wirkungsmechanismen zur Bekämpfung der Epilepsie haben. Das Medikament kann zum Beispiel sowohl auf die Kontaktbereiche zwischen den Neuronen, die Synapsen genannt werden, als auch auf die für die Erregbarkeit der Nervenzellen verantwortlichen Klappen, die Ionenkanäle, einwirken. Dennoch reagieren etwa ein Drittel der betroffenen Personen nicht auf die verschiedenen Behandlungen. Ihre Epilepsie wird als resistent beschrieben. In sehr speziellen Fällen, in denen das Profil des Patienten übereinstimmt, kann ein chirurgischer Eingriff durchgeführt werden. Es gibt auch Methoden zur Hirnstimulation, einschließlich der Stimulation des Vagus. Letzterer ist der längste Hirnnerv und stellt die Verbindung zwischen dem Gehirn und dem Rest des Körpers her.
Am LCSB wird interdisziplinäre Forschung durchgeführt, bei der Bioinformatik, Genomik und Pharmakogenetik zusammengebracht werden. Man erhofft sich, so die Ursachen dieser refraktären Epilepsie sowie andere ungelöste Fragen zur Epilepsie zu identifizieren und zu verstehen. „Dank der europäischen Zusammenarbeit konnten wir Daten zu mehr als 10.000 Fällen von Epilepsie sammeln, um mehrere Fragen zu beantworten, wie z.B.: Welche Medikamente werden bei der Temporallappenepilepsie eingesetzt? Diese Art ist eine der häufigsten Epilepsien bei Jugendlichen und Erwachsenen“, sagt Dr. Roland Krause, Bioinformatiker und Genomforscher am LCSB, der sich auf genetische Epilepsie spezialisiert hat.
Außerdem sind die Forscher daran interessiert, häufige oder seltene Genmutationen zu identifizieren, die für schwere allergische Reaktionen (z.B. Stevens Johnson Syndrom) auf bestimmte Medikamente verantwortlich sein könnten. Dazu sammeln Wissenschaftler Daten aus der ganzen Welt. Sie können aus der Sequenzierung von Patienten-DNA abgeleitet oder sich auf bereits auf dem Markt befindliche Behandlungen beziehen. „Wir führen statistische Tests durch, die ermöglichen, zum Beispiel die Häufigkeit einer bestimmten Mutation oder Variante eines Gens zwischen zwei Gruppen zu vergleichen. Es geht darum, die Verhältnisse zu vergleichen und dann diese Ergebnisse zu übertragen, um die Relevanz der gefundenen Signale zu unter Beweis zu stellen", erläutert Dr. Krause. Dank dieser in Luxemburg durchgeführten Recherchen können Fortschritte bei der Suche nach personalisierten Behandlungen, aber auch beim genetischen Verständnis der Epilepsie erzielt werden.
Autor: Constance Lausecker
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