Wie zuverlässig und aussagekräftig sind die PCR-Tests für Sars-CoV-2?

Ein PCR-Test erkennt, ob in einer Probe bestimmte Sequenzen aus dem Erbgut des Sars-CoV-2-Virus vorhanden sind oder nicht. Die meisten der eingesetzten Tests weisen zwei verschiedene Abschnitte des Virus-Genoms nach, manche sogar drei. Dabei gilt: Je mehr Gene der Test nachweist, desto sicherer ist das Ergebnis. Trotzdem hört man immer wieder das Argument, dass diese nachgewiesenen RNA-Abschnitte nicht zwingend eine Infektion bedeuten. Über diese Frage scheinen sich auch Experten uneins zu sein. Klärung verschafft ein Blick ins Medizinlexikon «Pschyrembel»: Eine Infektion ist definiert als «das Eindringen von pathogenen Mikroorganismen, wie Bakterien oder Viren, in einen Organismus mit anschliessender Besiedelung und Vermehrung».  

Mit dem Nachweis der viralen RNA ist der erste Teil der Definition erfüllt, das Virus ist in den menschlichen Körper eingedrungen. Und hier gehört Sars-CoV-2, genau wie Influenzaviren nicht hin, denn es gehört nicht zu unserer sogenannten Normalflora – also Bakterien und Pilze, die üblicherweise den menschlichen Körper besiedeln, ohne ihn krank zu machen. Über den zweiten Teil der Definition, sagt der Test aber nichts aus: Da man nicht weiss, ob die im PCR-Test nachgewiesenen RNA-Abschnitte nur Fragmente oder ein vollständiges Virus sind, kann man nicht sagen, ob es infektiös und der Mensch damit ansteckend ist. Oder ob man davon krank werde. Damit sei ein positives Testresultat lediglich ein Hinweis darauf, dass jemand mit dem Virus in Kontakt gekommen sei, sagte Sandra Ciesek, Professorin für medizinische Virologie an der Goethe-Universität in Frankfurt in einem Interview .  

Aber wenn ein positiver Test zusammen mit Symptomen auftritt, kann durchaus darauf geschlossen werden, dass das Sars-CoV-2-Virus für diese Symptome verantwortlich ist und eine akute Infektion vorliegt . Denn der Test fällt in der Regel ein bis zwei Tage vor dem Auftreten von Symptomen und zwei bis drei Wochen danach positiv aus. Weiter ist die Virenlast im Körper am höchsten, wenn die Symptome einsetzen.  

Der Test weist aber selbst dann auf eine Infektion hin, wenn keine Symptome vorhanden sind. Diese asymptomatischen Fälle machen jedoch – anders als bisher angenommen – lediglich um die 20 Prozent aus, wie eine aktuelle Studie der Universität Bern zeigt. Dieses Ergebnis basiert auf einer Analyse von 79 Studien, die zwischen Januar und Juni dieses Jahres erschienen sind und umfasst Daten von über 6 500 Patienten. 

Fazit: Der PCR Test zeigt an, ob eine Person mit dem Virus in Kontakt kam. Ein positiver PCR-Test ist kein Beweis für eine aktive Infektion, weist aber auf eine aktive Infektion hin. Auf individueller Ebene besteht die Möglichkeit, dass der Betroffene eventuell nicht ansteckend ist. Die Wahrscheinlichkeit ist aber hoch, dass die Person ansteckend ist. Auf Ebene der öffentlichen Gesundheit sind PCR-Tests gekoppelt an Isolationsmassnahmen also ein wirksames Mittel, um Infektionsketten zu durchbrechen.  

Als medizinische Laboruntersuchungen, die Proben aus dem menschlichen Körper analysieren, gehören die Sars-CoV-2-PCR-Tests zu den sogenannten In-vitro-Diagnostika. Diese sind meldepflichtig und müssen standardisierte Anforderungen erfüllen, um in der Europäischen Union in den Verkehr gebracht und angewendet werden zu können. Die verwendeten Tests sind damit geprüft, getestet, oftmals CE-markiert und damit in der Europäischen Union für diagnostische Zwecke in der Praxis freigegeben. So auch der FTD-Sars-CoV-2 RT-PCR-Test der Firma Fast Track Diagnostics, der beim Large-Scale Testing in Luxemburg zum Einsatz kommt. Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat dem Test, genau wie allen anderen PCR-Tests für Sars-CoV-2, im Rahmen eines Schnellverfahrens lediglich eine sogenannte Notfallzulassung erteilt. Damit ist der Test nur unter der bestehenden Notfallsituation (der Pandemie) und ausschliesslich für Covid-19 zulässig.  

Darüber hinaus sei jedes Labor verpflichtet, jeden Test zu validieren, um ihn als Diagnostikum anzuwenden, so die deutsche Virologin Sandra Ciesek. Dafür nutzt man bekannte positive und negative Proben und schaut, ob der Test die richtigen Ergebnisse liefert. 

Das erste PCR-Testprotokoll entwickelte ein Team um den Virologen Christian Drosten am Deutschen Zentrum für Infektionsforschung der Charité Berlin im Januar 2020. Zu diesem Zeitpunkt war das Genom des neuen Virus zwar bereits entschlüsselt, doch es waren keine Proben verfügbar, um den Test zu validieren. Seither haben aber Forschende auf der ganzen Welt Daten gesammelt und konnten die Methodik der Tests erheblich verbessern und standardisieren. Insbesondere haben sich die sogenannte Sensitivität und Spezifität verbessert, also wie empfindlich und wie genau der Test ist. 

Ein empfindlicher Test identifiziert Personen, die mit Sars-CoV-2 infiziert sind, korrekt. Liegt die Sensitivität beispielsweise bei 99,9 Prozent, identifiziert der Test 999 von 1000 Infizierten korrekt. Allerdings erhält eine infizierte Person ein falsch-negatives Resultat: Sie trägt das Virus in sich, aber der Test hat es nicht erkannt. (Anmerkung: Das bedeutet aber nicht, dass der Test von 1000 Personen automatisch eine Person als falsch-negativ ausweist. Sondern 1 von 1000 Infizierten wird als falsch-negativ ausgewiesen. Das ist nicht dasselbe).

Ein genauer Test hingegen identifiziert Personen ohne Infektion korrekt. Das heisst, bei einer Spezifität von 99,9 Prozent, liefert der Test bei einer von 1000 gesunden Personen ein falsches positives Resultat. Je höher beide Werte, desto zuverlässiger die Ergebnisse. 

«Die Tests sind in letzter Zeit so empfindlich geworden, dass selbst Speichel ausreicht, um zuverlässige Ergebnisse zu erzielen», sagt Ulf Nehrbass, Professor und Generaldirektor des Luxembourg Institut of Health. Anders als bei den Tests der ersten Generation reichen damit bereits kleinste Viren-Mengen aus, um es nachzuweisen. Bei PCR-Test des Large-Scale Testings in Luxemburg, reichen bereits zwei virale Partikel in einer Probe aus. Damit spielt die Technik, wie der Abstrich im Rachen genommen wird, heute eine weniger wichtige Rolle als noch am Anfang der Pandemie. «Die Tests eignen sich daher auch zum Auffinden asymptomatischer Träger des neuen Coronavirus, die möglicherweise weniger Virus ausscheiden aber trotzdem unabsichtlich andere infizieren», sagt Ulf Nehrbass. 

Aber: PCR-Test ist nicht gleich PCR-Test. Es gibt auf dem Markt eine Vielzahl kommerzieller PCR-Tests für Sars-CoV-2. Und nicht alle sind gleich zuverlässig. Damit können Fehlerquoten nicht pauschal angegeben werden, es hängt immer davon ab, von welchem Test die Rede ist. Als Standard gelten die Testprotokolle der Charité in Berlin und des US-Amerikanischen Center for Disease Control CDC. Beide sind anerkannt, weit verbreitet und werden in Vergleichstests oft benutzt, um zu analysieren, wie gut ein neuer Test ist. Darüber hinaus evaluierten Forschende der Foundation of Innovative New Diagnostics, eines gemeinnützigen Forschungszentrums in Genf, 22 kommerzielle PCR-Tests für Sars-CoV-2. Bei sieben konnte die klinische Studie eine 100-prozentige Empfindlichkeit und Genauigkeit feststellen. Darunter auch der Test von Seegene, der Luxemburg zu Beginn der Pandemie und auch im Rahmen der CON-VINCE Studie (siehe unten) benutzte.  

Um einzelne Ergebnisse zu verifizieren, führten Wissenschaftler des Nationalen Gesundheitslabors LNS und dem Luxembourg Institute of Health im Rahmen der CON-VINCE Studie Stichproben durch. Dabei testeten sie Freiwillige regelmässig mit PCR-Tests und Antikörper-Tests. Die Zahlen zeigen: Bei den 1800 Teilnehmenden, die alle fünfmal getestet wurden, gab es keinen einzigen Fall eines negativen PCR-Tests, auf den dann eine Sars-Cov2-spezifische Immunantwort folgte, also ein positiver IgG-Antikörper-Test. IgG-Antikörper bildet der Körper normalerweise im Verlauf einer andauernden Immunantwort gegen einen Erreger. Damit gäbe es keine Hinweise auf falsch-negative Resultate, sagt Professor Markus Ollert, Co-Leiter der CON-VINCE Studie und Direktor des Departments Infektion und Immunität am Luxembourg Institute of Health. 

Auch die Beobachtungen der Falsch-Negativ- und Falsch-Positivrate beim Large Scale Testing deuten auf sehr geringe Werte hin. So fanden sich in den ersten zwei Wochen des Large-Scale Testings (Ab Ende Mai) unter den 12 000 Getesteten kein einziger positiver Fall, wie Ulf Nehrbass bei einer Pressekonferenz von Research Luxembourg mitteilte. Zu einem späteren Zeitpunkt, als positive Fälle auftauchten, wurde bei 203 positiv getesteten Personen ein zweiter unabhängiger Test durchgeführt. Bei allen fielen beide Tests positiv aus. Bei beiden Beobachtungen gibt es keine Hinweise auf falsch-positive Resultate. Dies zeigt, dass die Qualitätsstandards in den Laboren von Luxemburg hoch sind. Während der routinemässigen Labordiagnostik könne es zwar auch zu falschen Ergebnissen kommen, meint Markus Ollert. «Diese sind jedoch sehr selten». 

Ein weiterer Hinweis, dass die positiven Resultate des Large-Scale Testings korrekt sind: Die Entwicklung der positiven Fälle stimmt mit der Konzentration des Virus in luxemburgischen Abwässern überein. Dies zeigt eine Studie des Luxembourg Institute of Science and Technology. Dabei zeichnete sich der Anstieg des Coronavirus im Wasser kurz vor der Erhöhung der positiven Corona-Fälle Ende Juni ab und sei damit ein gutes Vorwarnsystem, wie der Mikrobiologe Henry-Michel Cauchie in einer Mitteilung sagte.

Der direkte Nachweis des Virus und damit eine akute Infektion, kann neben dem PCR-Test auch über den Nachweis von sogenannten Antigenen – bestimmte Proteine des Virus, meist auf seiner Oberfläche - durch die Anzucht der Viren oder mit mikroskopischen Analysen erfolgen. Letzteres ist eine Methode, mit der man die Viren mittels eines Elektronenmikroskops sichtbar macht. Ein solches Mikroskop ist aber nur in wenigen Laboren verfügbar. Hingegen eignet sich das Züchten von Viren in Zellkulturen besonders, um festzustellen, ob eine Person ansteckend ist. Denn um das Virus erfolgreich zu züchten, muss es vollständig vorhanden sein, also nicht nur Fragmente davon. Da Viren aber keinen eigenen Stoffwechsel haben, können sie sich nicht alleine vermehren, man braucht dafür immer eine lebende Zelle. Daher ist diese Methode aufwändig, kompliziert und auch langsam. Zudem ist nicht jedes Labor dafür ausgelegt und erfüllt die nötigen Sicherheitsstandards, um Viren zu züchten. Damit eignen sich Zellkulturen nicht für standardmässige Tests. 

Viel schnellere Ergebnisse liefern so genannte Antigen-Tests. Sie weisen bestimmte Proteine auf der Virushülle nach und funktionieren so einfach wie zum Beispiel ein Schwangerschaftstest. Entsprechend erkennen sie innerhalb weniger Minuten an einem Rachenabstrich, ob eine Infektion vorliegt oder nicht. Jedoch haben die bisher verfügbaren Antigen-Testverfahren für Sars-CoV-2 nur eine geringe Empfindlichkeit und sind damit weniger zuverlässig als die PCR-Tests. Zudem können auch Antigen-Tests nur nachweisen, dass SARS-CoV-2 vorhanden ist, nicht aber, ob das Virus auch reproduzierfähig und die getestete Person ansteckend ist.  

Indirekt kann man das Virus auch anhand von Antikörpern im Blut nachweisen. Diese bildet das Immunsystem als Reaktion auf eine Infektion, jedoch erst mit einer gewissen zeitlichen Verzögerung. Bei Sars-CoV-2 liegen zwischen den ersten Symptomen und dem Zeitpunkt, wo Antikörper nachweisbar sind, ein bis zwei Wochen. Darüber hinaus sind Antikörper auch dann noch im Blut vorhanden, wenn das Virus selber bereits besiegt ist und eine Person nicht mehr ansteckend ist. Daher eignet sich ein solcher Test nicht, um eine aktuelle Infektion festzustellen. Der Test liefert aber Hinweise, wie verbreitet das Virus in einer Bevölkerung ist. 

Damit bleibt die PCR-Testmethode zur Diagnose einer akuten Infektion der Goldstandard, da er sehr schnell und empfindlich ist.