Wie werden Impfstoffe auf Wirksamkeit und Sicherheit geprüft?

Zurzeit verfolgen Menschen weltweit mit Spannung, welche Impfstoffe das Rennen machen  - verbunden mit der Hoffnung, dass doch bald wieder, zumindest schrittweise, mehr Normalität einkehrt. Doch gleichzeitig sind viele Menschen skeptisch. Wie kann es sein, dass Impfstoffe normalerweise in der Entwicklung so lange Zeit brauchen und nun alles so schnell geht?

Um die Impfstoffentwicklung und die Überprüfung derer Sicherheit zu verstehen, geht es um Begriffe wie präklinische Tests, klinische Tests, Phasen 1, 2, 3 , 4… wieder ein Haufen Wörter, mit denen die meisten von uns bisher nie was zu tun hatten. Was bedeuten diese Wörter/Konzepte? Wie funktionieren die verschiedenen Phasen der Überprüfung der Sicherheit von neuen Impfstoffen? Und vor allem, wie genau funktioniert diese Phase 3, von der zurzeit so viel die Rede ist?

Ein Überblick.

Phasen der Impfstoffentwicklung

Tritt ein neuer Krankheitserreger in Erscheinung, zum Beispiel ein Virus, analysieren die Forscher es als erstes. Gezielt suchen sie nach den Bausteinen des Erregers, die das Immunsystem in Alarmbereitschaft versetzen. Mit diesem Wissen designen sie dann ihre Impfstoffkandidaten. Dabei entscheiden sie, was vom Virus im späteren Impfstoff enthalten sein und das Immunsystem trainieren soll.

Dann wird der Impfstoff auf seine Sicherheit geprüft. Falls hier alles ok ist, wird der Impfstoff zugelassen und die Produktion und Distribution kann beginnen.

Abbildung © vfa (Verband Forschender Arzneimittelhersteller e.V.)

Vor allem die Schritte 2, 3 und 4 sollen also dafür sorgen, dass der Impfstoff sicher ist. Wir gehen im Folgenden auf die verschiedenen Phasen ein, die dazu dienen, die Sicherheit des Impfstoffes zu überprüfen.

Impfstoffentwicklung und Studienphasen

Impfstoffe sollen zuverlässig vor einer Infektion schützen – und dabei nicht durch Nebenwirkungen krank machen. Um Nebenwirkungen so weit wie möglich auszuschließen, sind umfangreiche Studien nötig. Erst danach kann ein Impfstoff zugelassen und anschließend auch eingesetzt werden. In den Studien werden in unterschiedlichen Phasen Wirksamkeit und Verträglichkeit der Wirkstoffe an immer mehr Probanden getestet. Hier eine Graphik, die die verschiedenen Phasen zur Überprüfung der Sicherheit des Impfstoffs zusammenfasst:

Präklinische Studien

In den präklinische Studien müssen sich die Impfstoff-Kandidaten zuerst an Zellen in der Petrischale und an Tiermodellen beweisen. Neben der Wirksamkeit soll hier vor allem herausgefunden werden, ob der Stoff eventuell giftig ist.

Klinische Studien

In den klinischen Studien müssen sich alle Impfstoffe beweisen, bevor sie für die Behandlung von Menschen zugelassen werden. Das soll einerseits die Nebenwirkungen minimieren, andererseits die gewünschten Wirkungen sicher feststellen. Klinische Studien gliedern sich in drei Phasen vor der Zulassung und in eine 4. Phase nach der Zulassung.

Phase 1

In der ersten Phase steht die Verträglichkeit des Impfstoffes im Vordergrund. Diese testen die Wissenschaftler an wenigen Probanden. In der Regel sind das zwischen 10 und 30 gesunde Freiwillige im Alter zwischen 18 und 55 Jahren. Eine zweite Gruppe erhält ein wirkungsloses Placebo und gilt als Referenz.

Phase 2

In der nächsten Phase erhält eine größere Gruppe Freiwilliger – meist zwischen 50 und 500 – den Wirkstoff. Jetzt soll festgestellt werden, bei welcher Dosis das Immunsystem aktiviert wird. Dazu werden oftmals Blutproben der Teilnehmer nach Antikörpern untersucht. Und auch nach unerwünschten Nebenwirkungen wird Ausschau gehalten. Auch in Phase 2 gibt es wieder eine Vergleichsgruppe, der ein Placebo verabreicht wird. Ist diese Studie abgeschlossen, geht es zur wohl entscheidendsten: der Phase 3.

Phase 3

Hier nehmen dann mehrere zehntausend Probanden an der letzten Studienphase vor der Zulassung teil. Da diese Phase zurzeit in aller Munde ist, gehen wir im nächsten Abschnitt etwas mehr im Detail darauf ein.

Phase 4

Nachdem der Impfstoff zugelassen wurde und in Gebrauch ist, hören die Studien nicht auf. In einer vierten Phase wird er einer Langzeitbeobachtung unterzogen. Damit soll sichergestellt werden, dass auch geringfügige Nebenwirkungen oder Langzeiteffekte aufgedeckt werden.

Gibt es bei einem Impfstoff berechtigte Bedenken hinsichtlich der Sicherheit während der präklinischen Phase bzw während einer der 3 ersten Phasen der klinischen Studien, wird der Impfstoff nicht zugelassen.  Kommt es zu Problemen nach der Zulassung, kann ein Impfstoff auch später noch zurückgezogen werden.

Wie funktioniert eine Phase 3 Studie?

Mehrere tausend oder gar mehrere zehntausend Probanden nehmen an der letzten Studienphase vor der Zulassung teil. Diesmal muss der Impfstoff zeigen, dass er auch im Alltag zuverlässig vor einer Infektion mit dem Krankheitserreger schützt. Wieder erhält ein Teil der Probanden das Präparat, während dem anderen Teil ein Placebo oder einen bereits zugelassenen Impfstoff gegen den Erreger verabreicht wird. Das soll wieder als Vergleich dienen und hilft, die Wirkung des neuen Präparates besser einzuordnen.

Nun warten die Wissenschaftler – und untersuchen ihre Probanden regelmäßig. Denn sie wollen wissen, wie viele sich in ihrem ganz normalen Alltag mit dem Virus angesteckt haben. Die Anzahl der Ansteckungen aus der Impfstoffgruppe setzen sie anschließend mit der aus der Placebogruppe ins Verhältnis. Nun können sie sagen, mit welcher Wahrscheinlichkeit der Impfstoff vor einer Ansteckung schützt.

Ein Beispiel: Ein Impfstoff gegen Sars-CoV-2 wird in der Phase 3 getestet. Es erhalten 10.000 Menschen den Impfstoff und 10.000 Menschen ein Placebo. Nun wird abgewartet, bis sich z.B. 100 Menschen mit Covid-19 angesteckt haben. Dann wird auf die Verteilung geachtet.

Sind von den 100 Menschen, die sich infiziert haben, 50 Menschen aus der Placebo-Gruppe und 50 Menschen aus der Gruppe, die den Impfstoff erhalten hat, dann kann keine Wirkung des Impfstoffs nachgewiesen werden. Ist das Verhältnis jedoch z.B. 80 zu 20, dann deutet dies auf eine gewisse Wirksamkeit des Impfstoffs hin.  Ist das Verhältnis 95 zu 5, dann kann von einer relativ hohen Wirksamkeit des Vakzins ausgegangen werden. Die Impfstoffhersteller geben diese Wirksamkeit dann in Prozent an.

Danach wird weiter gewartet, bis sich z.B. die nächsten 100 Personen infiziert haben. Nun wird wiederum die Verteilung beobachtet. Daher kann die erste Angabe der Wirksamkeit noch ändern mit der Zeit.

Nehmen wir das Beispiel des Impfstoffkandidaten mit der Verteilung 80 zu 20 in dem ersten Zwischenbericht. Es könnte nun sein, dass im zweiten Zwischenbericht das Verhältnis bei 90 zu 10 liegt. Dies wäre dann ein Indiz, dass das Vakzin gut wirkt, aber der Körper eine gewisse Zeit für seine Immunantwort benötigt.

Wie sieht es aus mit Impfstoffen, die bisher in Phase 3 sind?

Im Falle von Biontec/Pfitzer sieht die Zwischenauswertung vom 8. November folgendermaßen aus: Sie umfasste 43.538 Teilnehmer. 38.955 davon hatten zu diesem Zeitpunkt bereits die zweite Dosis des Impfstoffkandidaten (bzw die zweite Placebo-Dosis) erhalten. Der Zwischenbericht wurde publiziert, nachdem die 94. bestätigte Erkrankung aufgetreten war. Der Hersteller gab die Effektivität mit 90% an. Genauere Angaben wurden nicht gemacht. (Zum Vergleich: Die Effektivität von Impfungen wie Masern, Röteln und Mumps liegt so bei 93-99%. Die der Grippe ist deutlich geringer).

Im Fall von Moderna sehen die Zahlen laut Zwischenbericht vom Unternehmen noch etwas besser aus. Ende Oktober hatten die letzten der 30.000 Studienteilnehmer die zweite Dosis erhalten. Die vorgelegten Ergebnisse basieren nun auf den ersten 95 Fällen einer Covid-19 Erkrankung. 90 Fälle davon traten innerhalb der Placebogruppe auf (darunter erkrankten 11 Patienten schwer), 5 in der Gruppe, die den Impfstoff erhalten hat (keiner davon mit einer schweren Erkrankung). Das Unternehmen gibt daraufhin eine Wirksamkeit von 94,5 % an.

Mehr dazu, wie es zurzeit um einen Impfstoff gegen Sars-CoV-2 steht, in folgendem Artikel: 

Faktor Zeit in Phase 3…

Wie man sieht, nimmt Phase 3 etwas Zeit in Anspruch, da man warten muss, bis sich genügend Menschen infiziert haben, bis genügend aussagefähige Daten zur Verfügung stehen. Im Zuge der Covid-19 Pandemie bringen deshalb manche Wissenschaftler Human Challenge Trials ins Spiel. Bei diesen Studien wird nicht darauf gewartet, dass sich die Probanden ganz natürlich im Alltag anstecken. Sie werden stattdessen nach der Impfstoffgabe von den Wissenschaftlern gezielt mit dem Erreger infiziert. Während amerikanische Forscher aktiv nach Freiwilligen für eine solche Studie suchen, stehen in anderen Ländern wie beispielsweise Deutschland vor allem die ethischen Bedenken im Vordergrund.

Sind alle Hürden genommen, beurteilen die zuständigen Behörden die Ergebnisse der Studien und lassen den Impfstoff für den Gebrauch zu.

Normalerweise dauert dieser Prozess Jahre. Wieso kann im Fall von Sars-CoV-2 alles so schnell gehen?

In der Regel dauert das ganze Verfahren, um Impfstoffe herzustellen, mehrere Jahre. Da zurzeit aber die ganze Welt ungeduldig auf einen Impfstoff wartet, wird alles getan, um so schnell wie möglich mehrere Impfstoffe parat zu haben. Zurzeit arbeiten in einer beispiellosen Aktion so viele Firmen und Universitäten gleichzeitig so intensiv an einem Impfstoff gegen Sars-CoV-2, wie dies bisher noch nie vorher der Fall für irgendeine andere Krankheit war. Aktuell listet die WHO 212 Impfstoffprojekte, wobei einige bereits sehr weit sind in ihrer Entwicklung. Je mehr Impfstoffe gleichzeitig erprobt werden, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass einer dabei ist, wo schnell eine Wirksamkeit detektiert werden kann.

Um Zeit zu sparen hat z.B. die Europäische Arzneimittelzulassungsbehörde Unternehmen und Forschungseinrichtungen dazu aufgerufen, gemeinsame Studien durchzuführen. Andere Wege sind, Beantragungsprozeduren zu verkürzen. Die Europäische Arzneimittel-Agentur EMA nimmt z.B. Überprüfungen von Vakzinen vor, während die Daten noch erhoben werden. Im Normalfall müssen diese Tests beendet sein, ehe sie der EMA vorgelegt werden. Dies nennt man Rolling Submission (was übrigens in den USA bereits vor Covid-19 Gang und Gäbe war). Bei diesem Verfahren ist es denkbar, dass – falls Wirksamkeit und Unbedenklichkeit gegeben sind – ein Impfstoff bereits ein paar Tage nach Ende der Tests freigegeben wird.  

Im Falle des russischen Impfstoffs wurde einfach Phase 3 der Impfstofftestung übersprungen. Dies ist aber in Europa nicht zulässig und stieß weltweit auf Kritik. Impfstoffe, die von der EU genehmigt werden, müssen regulär die verschiedenen Phasen der Impfstoffentwicklung durchlaufen. 

Autoren: Jean-Paul Bertemes (FNR), Kai Dürrfeld (Science Relations)
Editor: Melanie Reuter (FNR)